En 2003, Karine Tuil rejoint les Editions Grasset où elle publie Tout sur mon frère qui explore les effets pervers de l'autofiction (nommé pour les Prix des libraires et finaliste du prix France Télévision).En 2005, Karine Tuil renoue avec la veine tragi-comique en publiant Quand j'étais drôle qui raconte les déboires d'un comique français à New-York. Hommage aux grands humoristes, Quand j'étais drôle est en cours d'adaptation pour le cinéma et obtient le prix TPS Star du meilleur roman adaptable au cinéma.En 2007, Karine Tuil quitte le burlesque pour la gravité en signant Douce France, un roman qui dévoile le fonctionnement des centres de rétention administrative.Karine Tuil a aussi écrit une pièce de théâtre "Un père juif", le scénario de Quand j'étais drôle (en collaboration avec le réalisateur Manuel Boursinhac), des nouvelles pour Le Monde 2, l'Express, l'Unicef et collaboré à divers magazines parmi lesquels L'Officiel, Elle, Marianne, Madame Figaro, Psychologies, Transfuge, Le Monde 2, Livres Hebdo.Passionnée de cinéma, elle est membre du jury du festival L'encre et l'écran en avril 2004 et du festival du cinéma italien d'Annecy en septembre 2005.En juin 2007, elle organise en collaboration avec Medbridge, (présidée par François Zimeray), l'Ambassade de France en Israël et Le Monde 2 un voyage d'écrivains français en Israël et dans les territoires palestiniens (Manuel Carcassonne, Michèle Fitoussi, David Foenkinos, Elise Fontenaille, Véronique Olmi, François Reynaert, Florian Zeller) afin de mieux faire connaître les enjeux de cette région à travers la rencontre d'écrivains (David Grossman, A.B Yehoshua, Sami Michaël, Sayed Kashua, Etgar Keret, Zeruya Shalev...).Son roman, La domination, figure sur les sélections du Prix de Flore et du Prix Goncourt 2008. Son roman suivant, Six mois, six jours, est de nouveau nominé pour le prix Goncourt.